У людей одномолекулярный полиморфизм (SNP) в жирной кислой амидагидролазе (FAAH), C385A или rs324420 связан с повышенным риском функциональных гастро-кишечных расстройств в целом (P = 0.01) и, более конкретно, синдромом раздраженного кишечника с диареей (IBS) (P = 0.008) и IBS смешанного типа (P = 0.01). Поскольку эта мутация снижает функциональную экспрессию FAAH, а FAAH является основным деградирующим ферментом для анандамид это предполагает участие эндоканнабиноид системы в желудочно-кишечной функции (Camilleri et al., 2008).

DAGLα выражается в кишечной нервной системе, включая желудочно-кишечный тракт. Генетически запоры мышей и CB1 дефицитные мыши изменили свои симптомы медленной желудочно-кишечной подвижности, сократительной способности кишечника и запора после ингибирования DAGLα. Эти эффекты были опосредованы 2-AG и CB1 рецепторы (Bashashati et al., 2015).

Полиморфизмы (небольшие одиночные нуклеотидные мутации) в CB1 ген / рецептор связаны с восприимчивостью к развитию болезни Крона, что предполагает участие эндоканнабиноид системы в болезни Крона (Storr et al., 2010).

Внутрицепочечно-сосудистое применение анандамид и 2AG появились гастро-защитные при язвах, вызванных этанолом, что свидетельствует о эндоканнабиноиды в центральной нервной системе (Gyires и Zádori, 2016).

У пациентов с диабетом IBS более высокие уровни 2AG и более низкие уровни ОАГ и PEA были найдены. Напротив, пациенты с IBS с запорами имели более высокие уровни ОАГ и более низкие уровни FAAH. Также, PEA уровни были обратно коррелированы с абдоминальным боли, предполагая существенное участие эндоканнабиноид системы в патофизиологии IBS (Fichna et al., 2013).

Помимо CB1 и CB2, имеются свидетельства PPAR & gamma и TRPV1 при болезни Крона (de Fontgalland et al., 2014; Schicho and Storr, 2014) У пациентов с болезнью Крона значительно снижены уровни анандамид, Но не 2AG or PEA, поддерживая роль эндоканнабиноид системы в болезни Крона (Di Sabatino et al., 2011).

каннабиноидов-среднее снижение подвижности желудочно-кишечного тракта, по-видимому, опосредовано CB1 но не CB2 (Aviello et al., 2008).

CB1 и TRPV1 передача сигналов необходима для развития индуцированной стрессом висцеральной гипералгезии и TRPV4 и TRPA1 также могут быть задействованы (Lin et al., 2013).

TRP-рецепторы (TRPV1-4, TRPA1, TRPM8) классически известны своей ролью в боли, но может также участвовать в воспалении. TRP связывают большинство установок каннабиноиды и эндоканнабиноиды с различными аффинностями (De Petrocellis и др., 2011, 2012), предварительно создавая превосходные цели и установки ГТО каннабиноиды отличные субстраты для боли, и управление воспалением.

Исследование на мышах показало, что GPR55 участвует в нейрогенных сокращениях кишечника (Ross et al., 2012).

У мышей селективное ингибирование FAAH ингибировало подвижность кишечника (Fichna et al., 2014).

Многие пациенты с болезнью Крона самостоятельно управляют каннабисом, предлагая роль каннабиноиды в лечении Крона или в ослаблении его симптомов. Хотя многие пациенты сообщили о симптоматическом улучшении состояния брюшной полости боли, (83.9%), спазмы в животе (76.8%), суставные боли, (48.2%) и диарея (28.6%), употребление каннабиса также было связано с увеличением госпитализации (Storr et al., 2014). Это можно объяснить тем, что каннабис (или средство передвижения, в котором он используется, например, табак) вредно для болезни Крона. С другой стороны, пациенты с более тяжелой болезнью Крона могут раньше склоняться к употреблению каннабиса для облегчения симптомов.

У крыс, внутриколонное применение 1 до 10 мг / кг экстракта каннабиса с доза-зависимой редукцией колита, но пероральное применение не выполнялось (Wallace et al., 2013). Этот эффект не зависел от CB1 or CB2 рецепторы. Однако пероральный экстракт предотвращал вызванное NSAID повреждение желудка при 10 мг / кг в CB1-зависимый путь. Экстракт каннабиса также уменьшил висцеральный боли, при 3 мг / кг в CB2-зависимый способ, указывающий на то, что экстракт каннабиса имеет различные положительные эффекты при желудочно-кишечных расстройствах через CB1/ 2-зависимые и независимые пути (Wallace et al., 2013).

Интересно, что инъекция 100 мг / кг THC вызвала сильную диарею в CB1 дефицитных мышей, но не в контроле, что предполагает CB1 в регуляции кишечного транзита (Zimmer et al., 1999).

Помимо THC, (относительно) не психотропных каннабиноиды такие как THCV, CBD и CBG были обнаружены противовоспалительные эффекты в экспериментальном воспалении кишечника (Alhouayek и Muccioli, 2012).

В мышиной модели TNBS колита 5 мг / кг CBD ip два раза в день в течение трех дней ослабленного колита и способствовало заживлению эндотелиальных и эпителиальных ран (Krohn et al., 2016). 

В модели мышц ДНБС колита, как устные, так и CBD уменьшенное повреждение тканей и гипермотильность кишечника. CBD в экстракте была более эффективной, чем чистая CBD, что говорит о значительном эффекте антуража (Pagano et al., 2016). 

В модели мышей LPS колита, 10 мг / кг ip CBD снижение реактивного глиоза, вербовка тучных клеток и макрофагов, экспрессия TNF и апоптоз кишечника. При язвенном колите пациент с ректальной биопсией также уменьшал реактивный глиоз, по крайней мере частично через PPAR & gamma (De Filippis et al., 2011).

У мышей, CBD по-видимому, ингибирует моторику кишечника как в CB1 зависимых и независимых способов (Fride и др., 2005).

CBG ослабляет колит на животных моделях, снижает выработку оксида азота в макрофагах и снижает образование ROS в эпителиальных клетках кишечника, демонстрируя терапевтический потенциал для лечения воспаления желудочно-кишечного тракта (Borrelli et al., 2013).

Ссылки:

Alhouayek, M. и Muccioli, GG (2012). эндоканнабиноид система при воспалительных заболеваниях кишечника: от патофизиологии до терапевтической возможности. Тенденции Мол. Med. 18, 615-625.

Авиелло, Г., Романо, Б. и Изцо, А. А. (2008). каннабиноиды и желудочно-кишечная подвижность: исследования на животных и человека. Евро. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 12 Suppl 1, 81-93.

Bashashati, M., Nasser, Y., Keenan, CM, Ho, W., Piscitelli, F., Nalli, M., ... Sharkey, KA (2015). Ингибирование эндоканнабиноид биосинтез: новый подход к лечению запоров. Британский журнал фармакологии, 172(12), 3099-3111. https://doi.org/10.1111/bph.13114

Borrelli, F., Fasolino, I., Romano, B., Capasso, R., Maiello, F., Coppola, D., Izzo, AA (2013). Благотворный эффект непсихотропного растения каннабиноидов каннабигерол при экспериментальном воспалительном заболевании кишечника. Биохимическая фармакология, 85(9), 1306-1316. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2013.01.017

Camilleri, M., Carlson, P., McKinzie, S., Grudell, A., Busciglio, I., Burton, D., Baxter, K., Ryks, M. и Zinsmeister, AR (2008). Генетическое изменение в эндоканнабиноид метаболизм, желудочно-кишечная подвижность и ощущение. Am. J. Physiol. Gastrointest. Печень Физиол. 294, G13-19.

De Filippis, D., Esposito, G., Cirillo, C., Cipriano, M., De Winter, BY, Scuderi, C., Sarnelli, G., Cuomo, R., Steardo, L., De Man, JG , и другие. (2011). Каннабидиол уменьшает воспаление кишечника посредством контроля нейроиммунной оси. PloS One 6, e28159.

De Fontgalland, D., Brookes, SJ, Gibbins, I., Sia, TC и Wattchow, DA (2014). Нейрохимические изменения в иннервации брыжеечных и подслизистых сосудов кишечника человека при язвенном колите и болезни Крона. Neurogastroenterol. Мотыль. Выкл. J. Eur. Gastrointest. Мотыль. Soc. 26, 731-744.

De Petrocellis, L., Ligresti, A., Moriello, AS, Allarà, M., Bisogno, T., Petrosino, S., Stott, CG и Di Marzo, V. (2011). Эффекты каннабиноиды и каннабиноидов- обогащенные экстракты каннабиса на каналах ГТО и эндоканнабиноид метаболические ферменты. Br. J. Pharmacol. 163, 1479-1494.

De Petrocellis, L., Orlando, P., Moriello, AS, Aviello, G., Stott, C., Izzo, AA и Di Marzo, V. (2012). каннабиноидов действия на каналах TRPV: влияние на TRPV3 и TRPV4 и их потенциальная значимость для желудочно-кишечного воспаления. Acta Physiol. Oxf. Engl. 204, 255-266.

Di Sabatino, A., Battista, N., Biancheri, P., Rapino, C., Rovedatti, L., Astarita, G., Vanoli, A., Dainese, E., Guerci, M., Piomelli, D. , и другие. (2011). Эндогенный каннабиноидов системы в кишечнике пациентов с воспалительным заболеванием кишечника. Иммунол слизистой оболочки. 4, 574-583.

Fichna, J., Wood, JT, Papanastasiou, M., Vadivel, SK, Oprocha, P., Sałaga, M., Sobczak, M., Mokrowiecka, A., Cygankiewicz, AI, Zakrzewski, PK, et al. (2013). эндоканнабиноид и каннабиноидов-подобные уровни амидов жирных кислот коррелируют с боли,связанные с пациентами с IBS-D и IBS-C: экспериментальное исследование. PloS One 8, E85073.

Fichna, J., Sałaga, M., Stuart, J., Saur, D., Sobczak, M., Zatorski, H., Timmermans, J.-P., Bradshaw, HB, Ahn, K. и Storr, MA (2014). Селективное ингибирование FAAH вызывает антидиарейный и антиноцицептивный эффект, опосредованный эндоканнабиноиды и каннабиноидов-подобных амидов жирных кислот. Neurogastroenterol. Мотыль. Выкл. J. Eur. Gastrointest. Мотыль. Soc. 26, 470-481.

Fride, E., Ponde, D., Breuer, A. и Hanus L. (2005). Периферические, но не центральные эффекты производных каннабидиола: посредничество CB (1) и неопознанных рецепторов. Нейрофармакология 48, 1117-1129.

Gyires, K. и Zádori, ZS (2016). Роль каннабиноиды в защитной оболочке желудочно-кишечного тракта и воспалении. Тек. Neuropharmacol. 14, 935-951.

Krohn, RM, Parsons, SA, Fichna, J., Patel, KD, Yates, RM, Sharkey, KA и Storr, MA (2016). Аномальный каннабидиол ослабляет экспериментальный колит у мышей, способствует заживлению ран и ингибирует вербовку нейтрофилов. J. Inflamm. Лонд. Engl. 13, 21.

Lin, X.-H., Wang, Y.-Q., Wang, H.-C., Ren, X.-Q. и Li, Y.-Y. (2013). Роль эндогенных каннабиноидов системы в кишечнике. Шэн Ли Сюэ Бао 65, 451-460.

Pagano, E., Capasso, R., Piscitelli, F., Romano, B., Parisi, OA, Finizio, S., Lauritano, A., Marzo, VD, Izzo, AA и Borrelli, F. (2016) , Устно активный экстракт каннабиса с высоким содержанием в каннабидиоле ослабляет химически индуцированное кишечное воспаление и гипермотильность в мыше. Фронт. Pharmacol. 7, 341.

Ross, GR, Lichtman, A., Dewey, WL, и Akbarali, HI (2012). Доказательства предполагаемого каннабиноидов рецептора (GPR55) -специфическое ингибирующее действие на сократительную способность кишечника у мышей. Фармакология 90, 55-65.

Schicho, R. и Storr, M. (2014). Каннабис находит свой путь в лечении болезни Крона. Фармакология 93, 1-3

Storr, M., Emmerdinger, D., Diegelmann, J., Pfennig, S., Ochsenkühn, T., Göke, B., Lohse, P. и Brand, S. (2010). каннабиноидов 1-рецептор (CNR1) 1359 G / A полиморфизм модулирует восприимчивость к язвенному колиту и фенотипу при болезни Крона. PloS One 5, e9453.

Storr, M., Devlin, S., Kaplan, GG, Panaccione, R. и Andrews, CN (2014). Использование каннабиса обеспечивает облегчение симптомов у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника, но связано с худшим прогнозом болезни у пациентов с болезнью Крона. Inflamm. Bowel Dis. 20, 472-480.

Wallace, JL, Flannigan, KL, McKnight, W., Wang, L., Ferraz, JGP и Tuitt, D. (2013). Прорецепционные, защитные и противоокислительные эффекты экстракта каннабиса в желудочно-кишечном тракте крысы. J. Physiol. Pharmacol. Выкл. J. Pol. Physiol. Soc. 64, 167-175.

Zimmer, A., Zimmer, AM, Hohmann, AG, Herkenham, M. и Bonner, TI (1999). Повышенная смертность, гипоактивность и гипоальгезия в каннабиноидов CB1 мышей с рецепторным нокаутом. Proc. Natl. Акад. Sci. США 96, 5780-5785.