Ингибиторы MAGL показали потенциальное терапевтическое действие для лечения Онкология, нейродегенеративные заболевания, ишемические повреждения, воспаление, боль, Тревога, тошнота и симптомы отмены лекарств (Chen et al., 2012; Kohnz & Nomura, 2014; Mulvihill & Nomura, 2013).

Воздействие никотина на крыс увеличивало биосинтез 2-AG в вентральной тегментальной области (VTA). 2-AG снижает передачу сигналов ГАМК, увеличивая чувствительность VTA к никотину и повышая сенсибилизацию высвобождения DA в прилежащем ядре. Ингибирование DAGL восстанавливает передачу сигналов GABA в VTA, делая DAGL интересной мишенью для лечения зависимостей (Buczynski et al., 2016). Следуя той же линии, отмена морфина увеличивала экспрессию DAGLα в прилежащем ядре крысы и увеличивала индуцированное деполяризацией подавление ингибирования, предполагая, что 2-AG опосредует этот процесс (Wang et al., 2016). Кроме того, исследование воздействия кокаина на нейроны орексина показало очень похожие результаты (Tung et al., 2016).

CB1 - это самый распространенный рецептор, связанный с G-белком, в тех частях мозга, которые больше всего вовлечены в аддиктивное поведение, что указывает на связь. По крайней мере, одна генетическая вариация / полиморфизм в CB1 связана с повышенным связыванием рецепторов и повышенной CB1-опосредованной активацией нейронов в префронтальной коре (Hutchison et al., 2008). Воздействие алкоголя увеличивает активацию прилежащего ядра, вентромедиальной префронтальной коры, орбитофронтальной коры и вентральной тегментальной области и увеличивает субъективную оценку алкоголя. Аналогичная связь с риском зависимости была обнаружена для опиоидного рецептора Mu, который слабо связывает ТГК и, таким образом, может считаться каннабиноидным рецептором (Hutchison et al., 2008; Pertwee et al., 2010).

Посмертные исследования показывают, что, хотя экспрессия не изменяется, рецепторы CB1 гиперактивны в хвостатом ядре и гипоактивны в мозжечке у алкоголиков (Erdozain et al., 2015).

Блокирование сигнала вознаграждения с помощью антагонистов CB1 блокирует передачу дофаминергических сигналов в прилежащем ядре и снижает тягу к алкоголю и его потребление (ссылка в: Hutchison et al., 2008).

В одном исследовании на крысах хроническая стимуляция эндоканнабиноидной системы (анандамид) уменьшала аддиктивное поведение (поиск кокаина), предполагая роль эндоканнабиноидной системы в подавлении зависимости (Chauvet et al., 2014).

Мыши с генетическим дефицитом CB2 пьют больше алкоголя (и едят больше еды), что позволяет предположить, что CB2 может быть мишенью для лечения зависимости (Pradier et al., 2015). 

Рекомендации:

Buczynski, MW, Herman, MA, Hsu, K.L., Natividad, LA, Irimia, C., Polis, IY, ... Parsons, LH (2016). Диацилглицериновая липаза дезинфицирует VTA допамин-нейроны при хроническом воздействии никотина. Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки, 113(4), 1086-1091. https://doi.org/10.1073/pnas.1522672113

Шове, К., Николя, К., Тириет, Н., Лардо, М.В., Дюранти, А., и Солинас, М. (2014). Хроническая стимуляция тонуса эндогенного анандамида снижает рецидивы, вызванные сигналом и стрессом, у крыс. Int. J. Neuropsychopharmacol. Выключенный. Sci. J. Coll. Int. Neuropsychopharmacol. CINP.

Chen, R., Zhang, J., Wu, Y., Wang, D., Feng, G., Tang, Y.-P., ... Chen, C. (2012). Моноацилглицериновая липаза является терапевтической мишенью для альцгеймерболезнь. Cell Reports, 2(5), 1329-1339. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2012.09.030

Эрдозайн, А.М., Рубио, М., Меана, Дж. Дж., Фернандес-Руис, Дж., И Калладо, Л. Ф. (2015). Изменено сцепление рецептора CB1 с G-белками в посмертном хвостатом ядре и мозжечке у алкоголиков. J. Psychopharmacol. Oxf. Англ.

Hutchison, KE, Haughey, H., Niculescu, M., Schacht, J., Kaiser, A., Stitzel, J., Horton, WJ и Filbey, F. (2008). Стимулирующий характер алкоголя: перевод эффектов генетического варианта в CNR1. Архипелаг Gen. Психиатрия 65, 841-850.

Конц, Р., & Номура, Д.К. (2014). Химические подходы для терапевтического воздействия на метаболизм и передачу сигналов эндоканнабиноид 2-AG и Eicosanoids. Химическое общество, 43(19), 6859-6869. https://doi.org/10.1039/c4cs00047a

Малвихилл, М.М., и Номура, Д.К. (2013). Терапевтический потенциал ингибиторов моноацилглицерин липазы. Науки о жизни, 92(8-9), 492-497. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2012.10.025

Пертви, Р.Г., Хоулетт, А.С., Абуд, М.Э., Александр, SPH, Ди Марзо, В., Элфик, М.Р., Гризли, П.Дж., Хансен, Х.С., Кунос, Г., Маки, К., и др. (2010). Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. LXXIX. Каннабиноидные рецепторы и их лиганды: за пределами CBΌ и CB΍. Pharmacol. Ред. 62, 588–631.

Прадье, Б., Эркслебе, Э., Маркерт, А., и Рац, И. (2015). Взаимодействие каннабиноидного рецептора 2 и социальной среды модулирует хроническое потребление алкоголя. Behav. Brain Res. 287, 163–171.

Tung, L.-W., Lu, G.-L., Lee, Y.-H., Yu, L., Lee, H.-J., Leishman, E., ... Chiou, L.-C. (2016). Орексины способствуют сдерживанию вызванного стрессом кокаинового рецидива эндоканнабиноид- опосредованное растормаживание дофаминергических нейронов. Природа связи, 7, 12199. https://doi.org/10.1038/ncomms12199

Wang, X.-Q., Ma, J., Cui, W., Yuan, W.-X., Zhu, G., Yang, Q., ... Gao, G.-D. (2016). эндоканнабиноид система регулирует синаптическую передачу в прилежащих ядрах путем увеличения экспрессии DAGL-α после кратковременного морфий вывод. Британский журнал фармакологии, 173(7), 1143-1153. https://doi.org/10.1111/bph.12969