2AG

Вверху слева

Введение

2AG является основным эндоканнабиноид полученных из липидов в клеточных мембранах, главным образом, но не исключительно в ответ на клеточную активность. В мозге, эндоканнабиноиды служат главным образом как молекулы отрицательной обратной связи (сокращение пресинаптического высвобождения нейротрансмиттера после постсинаптической активации), сохраняя общую активность мозга в равновесии. По всему телу, эндоканнабиноиды участвуют в регуляции ключевых процессов, таких как деление клеток, энергетический обмен и воспаление. Терапевтический, 2AG связано с боль рельеф, подавление рвоты и стимуляция аппетита и ингибирование роста опухоли.

Химическое название

2-Арахидоноилглицерин

Запись IUPHAR

Вступление Википедии

Теги

Дно

Обсуждение литературы

DAGL отвечает за биосинтез 2-AG (Biernacki & Skrzydlewska, 2016).

Эксперименты с нокдауном Zebrafish DAGLα показали, что 2-AG модулирует образование аксонов в областях среднего мозга и заднего мозга, что свидетельствует о его влиянии на контроль зрения и движения (Martella et al., 2016).

Ингибирование DAGL уменьшало движение нейробластов в ростральном миграционном паре, и когда они двигались, они двигались в случайных направлениях. Этот эффект опосредовал 2-AG и CB1 рецепторов и имеет важные последствия для понимания развития ЦНС (Oudin, Gajendra, et al., 2011, Zhou et al., 2015).

DAGL модулирует липидные передатчики мозга, такие как эндоканнабиноиды, эйкозаноиды и диацилглицерины. Эта липидная сигнализация модулирует синаптическую пластичность, нейровоспламенение и поведение, связанные с боль, эмоций и пристрастий (Ogasawara et al., 2016). Ингибирование DAGL снижает уровни 2-AG, а также синаптическую пластичность в гиппокампе мышей, предполагая, что биосинтез 2-AG по требованию модулирует ретроградную сигнализацию (Baggelaar et al., 2015). DAGL был связан с синаптической пластичностью и ретроградной сигнализацией в нескольких исследованиях (Gao et al., 2010, Marinelli et al., 2008, Oudin, Hobbs, Doherty, 2011, Yoshino et al., 2011).

Наркомания

Воздействие никотина у крыс увеличивало биосинтез 2-AG в брюшной тегментальной области (VTA). 2-AG снижает сигнализацию GABA, повышая чувствительность VTA к никотину и увеличивая сенсибилизацию высвобождения DA в ядре accumbens. Ингибирование DAGL восстановило сигнализацию GABA в VTA, сделав DAGL интересной мишенью для лечения зависимостей (Buczynski et al., 2016). Следуя той же линии, Морфий снятие увеличивало экспрессию DAGLα в ядре ядра крысы и усиливало подавление торможения, индуцированное деполяризацией, что указывает на то, что 2-AG опосредует этот процесс (Wang et al., 2016). Кроме того, исследование, тестирующее эффекты кокаина в нейронах оркезина, обнаружило очень похожие результаты (Tung et al., 2016).

альцгеймер

Один терапевтический признак для CB2 является стимуляция удаления бляшки амилоидов макрофагами. Аналогичные эффекты наблюдались для 2AG и ингибиторы MAGL (Chen et al., 2012). CB1 не участвует в зазоре бляшек. lzheimerу пациентов с более высоким уровнем сыворотки 2AG и PEA, У этих пациентов, 2AG положительно коррелирует с когнитивными характеристиками, предполагающими терапевтический потенциал. PEA был обратно коррелирован с когнитивными характеристиками, подчеркивая дифференциальные характеристики каннабиноиды (Altamura et al., 2015).

анорексия

2AG и AEA участвуют в регулировании потребления пищи (Fride, Bregman, & Kirkham, 2005)

беспокойство

Мышей с нокаутом DAGLα продемонстрировали снижение 80% 2-AG, снижение AEA и увеличение страха и беспокойство ответы (Jenniches et al., 2016).

Онкология

Рак мочевого пузыря

2AG регулирует процессы воспаления и пролиферации клеток карциномы мочевого пузыря, возможно, через рецепторы CB (Gasperi et al., 2014).

Депрессия

анандамид уровней (и в меньшей степени 2AG уровни) и CB1 в гиппокампе (но не в префронтальной коре) увеличивается количество рецепторов. Блокировка эндоканнабиноид система предотвращает производство новых нейронов, предлагая роль каннабиноиды в этом процессе (Hill et al., 2010).

Экзема

В исследовании мыши экспериментальный дерматит увеличился 2AG уровней и подавленного воспаления через CB2 рецепторы (Oka et al., 2006).

эпилепсия

Активность нейронов индуцирует Cl- приток через 2AG/анандамид и CB2 (den Boon et al., 2014).

Функциональные гастро-кишечные расстройства

Внутрицепочечно-сосудистое применение анандамид и 2AG появились гастро-защитные при язвах, вызванных этанолом, что свидетельствует о эндоканнабиноиды в центральной нервной системе (Gyires и Zádori, 2016). У пациентов с диабетом IBS более высокие уровни 2AG и более низкие уровни ОАГ и PEA были найдены. Напротив, пациенты с IBS с запорами имели более высокие уровни ОАГ и более низкие уровни FAAH. Также, PEA уровни были обратно коррелированы с абдоминальным боль предполагая существенное участие эндоканнабиноид системы в патофизиологии IBS (Fichna et al., 2013). DAGLα выражается в кишечной нервной системе, включая желудочно-кишечный тракт. Генетически запоры мышей и CB1 дефицитные мыши изменили свои симптомы медленной желудочно-кишечной подвижности, сократительной способности кишечника и запора после ингибирования DAGLα. Эти эффекты были опосредованы 2-AG и CB1 рецепторы (Bashashati et al., 2015).

Гипоксико-ишемическая энцефалопатия

каннабиноидов рецепторов CB1 и CB2 регулируются и каннабиноидов как AEA, 2-AG, ОАГ и PEA показывают повышенные уровни после церебральной ишемии (Англия и др., 2015, Lara-Celador и др., 2013).

бессонница

Администрация 2-AG восстанавливает сон в той же модели разделения матерей, но не у крыс дикого типа, что доказывает роль эндоканнабиноид системы в процессах сна (Pérez-Morales et al., 2014).

Нарушения обмена веществ, нарушения питания и ожирение

эндоканнабиноиды получены из полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) с анандамид и 2AG поступающих из PU-6 PUFA и EPA и DHA, поступающих из PU-3 PUFA. Типичная западная диета низка на PUFA и имеет низкое отношение Ω-3 / Ω-6. Смещение баланса до более высокого содержания Ω-3 приводит к потере веса, предположительно через дифференциальную активацию эндоканнабиноидсистемы (Watkins and Kim, 2014). Ингибиторы DAGL были предложены для лечения нарушений обмена веществ из-за их воздействия на CB1 рецептора через 2-AG (Janssen & van der Stelt, 2016). Ингибиторы DAGL могут избежать вызванного голодом повторного питания мышей, показывая аналогичный фармакокинетический профиль для CB1 обратные агонисты (Deng et al., 2017). Существуют другие исследования, связывающие активность DAGL и 2-AG с расстройствами пищевого поведения (Bisogno et al., 2013, Engeli и др., 2014). Кроме того, ингибирование DAGL восстанавливает эффекты на потребление пищи и быстрый сон для движения глаз у крыс, вызванных активирующим протеазой рецептором 1 (PPAR-1) в латеральном гипоталамусе. Это предполагает синергетические действия между PAR1 и 2-AG (Перес-Моралес, Фахардо-Вальдес, Мендес-Диас, Руис-Контрерас и Проспект-Гарсия, 2014).

боль

Nox-индуцированное оксирадикальное напряжение вызывало активацию DAGLβ in vitro, увеличивая биосинтез 2-AG (Matthews et al., 2016). DAGLβ модулирует провоспалительные сигнальные каскады, а его ингибирование снижает ноцицептивное поведение в моделях нейропатических и воспалительных боль (Wilkerson et al., 2016).

Паркинсона

Аналогичные результаты были получены с 2AG, основной эндоканнабиноид (Mounsey et al., 2015).

Психозы и шизофрения

Что касается молекулярных механизмов коморбидности между каннабисом и шизофренией, то эндоканнабиноид Система была связана с шизофренией. эндоканнабиноиды как анандамид и 2-AG играют важную роль в психозе (Manseau and Goff, 2015).

Звон в ушах

CB1 рецепторов и 2AG выражены в слуховом мозге, и их роль может включать модуляцию баланса возбуждения и торможения в слуховых цепях (Zhao et al., 2009)

Ссылки:

Altamura, C., Ventriglia, M., Martini, MG, Montesano, D., Errante, Y., Piscitelli, F., Scrascia, F., Quattrocchi, C., Palazzo, P., Seccia, S., et и др. (2015). Повышение уровня плазменного 2-Арахидоноглицерина в альцгеймерв качестве потенциального защитного механизма против нейродегенеративного спада. J. Alzheimers Dis. JAD.

Baggelaar, MP, Chameau, PJP, Kantae, V., Hummel, J., Hsu, K.L., Janssen, F., ... van der Stelt, M. (2015). Высокоселективный, обратимый ингибитор, идентифицированный сравнительными химиопротеомиками, модулирует активность липазы диацилглицерина в нейронах. Журнал Американского химического общества, 137(27), 8851-8857. https://doi.org/10.1021/jacs.5b04883

Bashashati, M., Nasser, Y., Keenan, CM, Ho, W., Piscitelli, F., Nalli, M., ... Sharkey, KA (2015). Ингибирование эндоканнабиноид биосинтез: новый подход к лечению запоров. Британский журнал фармакологии, 172(12), 3099-3111. https://doi.org/10.1111/bph.13114

Biernacki, M., & Skrzydlewska, E. (2016). Метаболизм эндоканнабиноиды. Postepy Higieny I Medycyny Doswiadczalnej (Онлайн), 70(0), 830-843.

Bisogno, T., Mahadevan, A., Coccurello, R., Chang, JW, Allarà, M., Chen, Y., ... Di Marzo, V. (2013). Новый ингибитор флуорофосфоната биосинтеза эндоканнабиноид 2-арахидоноилглицерин с потенциальным анти-ожирение эффектов. Британский журнал фармакологии, 169(4), 784-793. https://doi.org/10.1111/bph.12013

Buczynski, MW, Herman, MA, Hsu, K.L., Natividad, LA, Irimia, C., Polis, IY, ... Parsons, LH (2016). Диацилглицериновая липаза дезинфицирует VTA допамин-нейроны при хроническом воздействии никотина. Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки, 113(4), 1086-1091. https://doi.org/10.1073/pnas.1522672113

Chen, R., Zhang, J., Wu, Y., Wang, D., Feng, G., Tang, Y.-P., ... Chen, C. (2012). Моноацилглицериновая липаза является терапевтической мишенью для альцгеймерболезнь. Cell Reports, 2(5), 1329-1339. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2012.09.030

den Boon, FS, Chameau, P., Houthuijs, K., Bolijn, S., Mastrangelo, N., Kruse, CG, Maccarrone, M., Wadman, WJ и Werkman, TR (2014). эндоканнабиноиды возникающие при срабатывании потенциала срабатывания, вызывают ток Cl (-) через тип 2 каннабиноидов рецепторов в медиальной префронтальной коре. Pflug. Архипелаг Евро. J. Physiol. 466, 2257-2268.

Deng, H., Kooijman, S., van den Nieuwendijk, AMCH, Ogasawara, D., van der Wel, T., van Dalen, F., ... van der Stelt, M. (2017). Triazole Ureas действуют как ингибиторы липазы диацилглицерина и предотвращают воспаление, вызванное голодом. Журнал медицинской химии, 60(1), 428-440. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6b01482

Engeli, S., Lehmann, A.-C., Kaminski, J., Haas, V., Janke, J., Zoerner, AA, ... Jordan, J. (2014). Влияние потребления диетического жира на эндоканнабиноид система у людей с ожирением и ожирением. ожирение, 22(5), E70-E76. https://doi.org/10.1002/oby.20728

Англия, TJ, Hind, WH, Rasid, NA и O'Sullivan, SE (2015). каннабиноиды в экспериментальных ход: систематический обзор и метаанализ. J. Cereb. Поток крови Metab. Выкл. J. Int. Soc. Cereb. Поток крови Metab. 35, 348-358.

Fichna, J., Sałaga, M., Stuart, J., Saur, D., Sobczak, M., Zatorski, H., Timmermans, J.-P., Bradshaw, HB, Ahn, K. и Storr, MA (2014). Селективное ингибирование FAAH вызывает антидиарейный и антиноцицептивный эффект, опосредованный эндоканнабиноиды и каннабиноидов-подобных амидов жирных кислот. Neurogastroenterol. Мотыль. Выкл. J. Eur. Gastrointest. Мотыль. Soc. 26, 470-481.

Fride, E., Bregman, T., & Kirkham, TC (2005). эндоканнабиноиды и потребление пищи: новорожденный сосание и регулирование аппетита во взрослой жизни. Экспериментальная биология и медицина (Мейвуд, Нью-Джерси), 230(4), 225-234.

Gao, Y., Vasilyev, DV, Goncalves, MB, Howell, FV, Hobbs, C., Reisenberg, M., ... Doherty, P. (2010). Потеря ретроградного эндоканнабиноид сигнализацию и снижение взрослого нейрогенеза у мышей с нокаутом липазы диацилглицерина. Журнал неврологии: Официальный журнал Общества неврологии, 30(6), 2017-2024. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.5693-09.2010

Гаспери, В., Евангелиста, Д., Одди, С., Флоренцано, Ф., Чиюрчи, В., Авильяно, Л., Катани, М. В. и Маккароне М. (2014). Регулирование воспаления и пролиферации клеток карциномы мочевого пузыря по типу-1 и типу-2 каннабиноидов рецепторы. Life Sci.

Gyires, K. и Zádori, ZS (2016). Роль каннабиноиды в защитной оболочке желудочно-кишечного тракта и воспалении. Тек. Neuropharmacol. 14, 935-951.

Hill, MN, Titterness, AK, Morrish, AC, Carrier, EJ, Lee, TT-Y., Gil-Mohapel, J., Gorzalka, BB, Hillard, CJ и Christie, BR (2010). эндогенный каннабиноидов передача сигналов необходима для добровольного улучшения активности пролиферации клеток-предшественников в гиппокампе. гиппокамп 20, 513-523.

Janssen, FJ, & van der Stelt, M. (2016). Ингибиторы диацилглицериновых липаз при нейродегенеративных и метаболических нарушениях. Биоорганическая и лекарственная химия, 26(16), 3831-3837. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2016.06.076

Jenniches, I., Ternes, S., Albayram, O., Otte, DM, Bach, K., Bindila, L., ... Zimmer, A. (2016). беспокойство, Стресс и страх в мышах с уменьшением эндоканнабиноид Уровни. Биологической психиатрии, 79(10), 858-868. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2015.03.033

Lara-Celador, I., Goñi-de-Cerio, F., Alvarez, A. и Hilario, E. (2013). Используя эндоканнабиноид как нейропротективная стратегия при перинатальной гипоксически-ишемической черепно-мозговой травме. Нейронный реген. Местожительство 8, 731-744

Manseau, MW и Goff, DC (2015). каннабиноиды и шизофрения: риски и терапевтический потенциал. Нейротерапия 1–9

Marinelli, S., Pacioni, S., Bisogno, T., Di Marzo, V., Prince, DA, Huguenard, JR, & Bacci, A. (2008). эндоканнабиноид 2-арахидоноилглицерин ответственен за медленное самоингибирование в неокортикальных интернейронах. Журнал неврологии: Официальный журнал Общества неврологии, 28(50), 13532-13541. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0847-08.2008

Martella, A., Sepe, RM, Silvestri, C., Zang, J., Fasano, G., Carnevali, O., ... Marzo, VD (2016). Важная роль эндоканнабиноид сигнализация в развитии функционального зрения и локомоции у рыбок данио. Журнал FASEB, 30(12), 4275-4288. https://doi.org/10.1096/fj.201600602R

Matthews, AT, Lee, JH, Borazjani, A., Mangum, LC, Hou, X., & Ross, MK (2016). Кислородный стресс увеличивает биосинтез 2-арахидоноилглицерина: вовлечение NADPH-оксидазы. Американский журнал физиологии - физиология клеток, 311(6), C960-C974. https://doi.org/10.1152/ajpcell.00251.2015

Mounsey, RB, Mustafa, S., Robinson, L., Ross, RA, Riedel, G., Pertwee, RG и Teismann, P. (2015). Увеличение уровней эндоканнабиноид 2-AG является нейропротективным в модели мышиной мышиной модели 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридиновой болезни Паркинсона. Exp. Neurol.

Ogasawara, D., Deng, H., Viader, A., Baggelaar, MP, Breman, A., den Dulk, H., ... van der Stelt, M. (2016). Быстрое и глубокое переключение сетей передачи липидов мозга путем острого ингибирования липазы диацилглицерином. Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки, 113(1), 26-33. https://doi.org/10.1073/pnas.1522364112

Oka, S., Wakui, J., Ikeda, S., Yanagimoto, S., Kishimoto, S., Gokoh, M., Nasui, M. и Sugiura, T. (2006). Вовлечение каннабиноидов CB2 рецептор и его эндогенный лиганд 2-арахидоноилглицерин в вызываемом оксазолоном контактном дерматите у мышей. J. Immunol. Baltim. Md 1950 177, 8796-8805.

Oudin, MJ, Gajendra, S., Williams, G., Hobbs, C., Lalli, G., & Doherty, P. (2011). эндоканнабиноиды регулируют миграцию субнейтракулярных нейробластов в постнатальном мозге. Журнал неврологии: Официальный журнал Общества неврологии, 31(11), 4000-4011. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.5483-10.2011

Oudin, MJ, Hobbs, C., & Doherty, P. (2011). DAGL-зависимый эндоканнабиноид сигнализация: роли в аксоновском пути, синаптическая пластичность и взрослый нейрогенез. Европейский журнал по неврологии, 34(10), 1634-1646. https://doi.org/10.1111/j.1460-9568.2011.07831.x

Перес-Моралес, М., Фахардо-Вальдес, А., Мендес-Диас, М., Руис-Контрерас, А. Э. и Просперо-Гарсия, О. (2014). 2-Arachidonoylglycerol в латеральный гипоталамус улучшает сниженный сон у взрослых крыс, подвергшихся материнскому разделению. Neuroreport 25, 1437-1441.

Tung, L.-W., Lu, G.-L., Lee, Y.-H., Yu, L., Lee, H.-J., Leishman, E., ... Chiou, L.-C. (2016). Орексины способствуют сдерживанию вызванного стрессом кокаинового рецидива эндоканнабиноид- опосредованное растормаживание дофаминергических нейронов. Природа связи, 7, 12199. https://doi.org/10.1038/ncomms12199

Wang, X.-Q., Ma, J., Cui, W., Yuan, W.-X., Zhu, G., Yang, Q., ... Gao, G.-D. (2016). эндоканнабиноид система регулирует синаптическую передачу в прилежащих ядрах путем увеличения экспрессии DAGL-α после кратковременного морфий вывод. Британский журнал фармакологии, 173(7), 1143-1153. https://doi.org/10.1111/bph.12969

Watkins, BA и Kim, J. (2014). эндоканнабиноид система: руководство режимом питания и метаболизмом макронутриентов. Фронт. Psychol. 5, 1506.

Wilkerson, JL, Ghosh, S., Bagdas, D., Mason, BL, Crowe, MS, Hsu, KL, ... Lichtman, AH (2016). Ингибирование диацилглицериновой липазы β отменяет ноцицептивное поведение в мышиных моделях воспалительных и нейропатических боль. Британский журнал фармакологии, 173(10), 1678-1692. https://doi.org/10.1111/bph.13469

Yoshino, H., Miyamae, T., Hansen, G., Zambrowicz, B., Flynn, M., Pedicord, D., ... Gonzalez-Burgos, G. (2011). Полипептид липиды диацилглицерина эндоканнабиноид подавление торможения в мышиной префронтальной коре. Журнал физиологии, 589(Pt 20), 4857-4884. https://doi.org/10.1113/jphysiol.2011.212225

Zhao, Y., Rubio, ME и Tzounopoulos, T. (2009). Отдельная функциональная и анатомическая архитектура эндоканнабиноид системы в слуховом стволе мозга. J. Neurophysiol. 101, 2434-2446.

Zhou, Y., Oudin, MJ, Gajendra, S., Sonego, M., Falenta, K., Williams, G., ... Doherty, P. (2015). Региональные эффекты эндоканнабиноид, BDNF и FGF-рецептор на подвижность нейробласта и руководство вдоль рострального миграционного потока. Молекулярная и клеточная нейронаука, 64, 32-43. https://doi.org/10.1016/j.mcn.2014.12.001

Синтетические пути

PLCβ: фосфолипаза C β

Производит диацилглицерин (DAG) из фосфолипидов

DAGLα: диацилглицериновая липаза α

Производит 2AG от DAG

DAGLβ: диацилглицериновая липаза β

Производит 2AG из DAG (вероятно, не участвующих в деполяризационном подавлении возбуждения / ингибирования (DSE / DSI))

Литература: Эндоканнабиноиды, родственные соединения и их метаболические пути. Fezza F, Bari M, Florio R, Talamonti E, Feole M, Maccarrone M. Молекулы. 2014 Oct 24; 19 (11): 17078-17106. Обзор. PMID: 25347455 Бесплатная статья

Пути деградации

Основной путь:

MAGL: моноацилглицериновая липаза

Отщепление серингидролазы 2AG в арахидоновую кислоту (АА) и глицерин

Дополнительные пути:

FAAH1: жирная кислота амидная гидролаза

Серин Гидролаза, вероятно, более активно участвует в анандамид деградация

ABHD6: α / β Гидролаза

Serine Hydrolase, распределение в ЦНС, отличное от MAGL и ABHD12, что предполагает различные физиологические функции

ABHD12: α / β Гидролаза

Serine Hydrolase, распределение в ЦНС, отличное от MAGL и ABHD6, что предполагает различные физиологические функции

LOXx: липооксигеназа

Разлагается 2AG к 12-гидроксиарахидоноилглицерину (12-HETE-G)

COX-2: циклооксигеназа-2

Разлагается 2AG к простагландинцеролу E2-G (PGE2-Г)

Литература: Эндоканнабиноиды, родственные соединения и их метаболические пути. Fezza F, Bari M, Florio R, Talamonti E, Feole M, Maccarrone M. Молекулы. 2014 Oct 24; 19 (11): 17078-17106. Обзор. PMID: 25347455 Бесплатная статья

Краткое описание распространения

Относительно обильный мозг (по сравнению с анандамид), также обнаруженные в грудном молоке.