DAGL отвечает за биосинтез 2-AG (Biernacki & Skrzydlewska, 2016).
Эксперименты по нокдауну DAGLα у рыбок данио показали, что 2-AG модулирует образование аксонов в областях среднего и заднего мозга, предполагая его участие в контроле зрения и движения (Martella et al., 2016).
Ингибирование DAGL уменьшало движение нейробластов в ростральном миграционном паре, и когда они двигались, они двигались в случайных направлениях. Этот эффект опосредовал 2-AG и CB1 рецепторов и имеет важное значение для понимания развития ЦНС (Oudin, Gajendra, et al., 2011; Zhou et al., 2015).
DAGL модулирует липидные передатчики мозга, такие как эндоканнабиноиды, эйкозаноиды и диацилглицерины. Эта липидная сигнализация модулирует синаптическую пластичность, нейровоспламенение и поведение, связанные с боль, эмоции и зависимости (Ogasawara et al., 2016). Ингибирование DAGL снижает уровни 2-AG, а также синаптическую пластичность в гиппокампе мышей, предполагая, что биосинтез 2-AG по требованию модулирует ретроградную передачу сигналов (Baggelaar et al., 2015). DAGL был связан с синаптической пластичностью и ретроградной передачей сигналов в нескольких исследованиях (Gao et al., 2010; Marinelli et al., 2008; Oudin, Hobbs, & Doherty, 2011; Yoshino et al., 2011).
Наркомания
Воздействие никотина на крыс увеличивало биосинтез 2-AG в вентральной области покрышки (VTA). 2-AG снижает передачу сигналов ГАМК, увеличивая чувствительность VTA к никотину и повышая сенсибилизацию высвобождения DA в прилежащем ядре. Ингибирование DAGL восстанавливает передачу сигналов GABA в VTA, делая DAGL интересной мишенью для лечения зависимостей (Buczynski et al., 2016). Следуя той же строке, Морфий абстиненция увеличивает экспрессию DAGLα в прилежащем ядре крысы и увеличивает индуцированное деполяризацией подавление торможения, что позволяет предположить, что 2-AG опосредует этот процесс (Wang et al., 2016). Кроме того, исследование, в котором проверялось влияние кокаина на нейроны орексина, показало очень похожие результаты (Tung et al., 2016).
альцгеймер-х
Один терапевтический признак для CB2 является стимуляция удаления бляшки амилоидов макрофагами. Аналогичные эффекты наблюдались для 2AG и ингибиторы MAGL (Chen et al., 2012). CB1 не участвует в зазоре бляшек. lzheimerу пациентов с более высоким уровнем сыворотки 2AG и PEA, У этих пациентов, 2AG положительно коррелирует с когнитивными характеристиками, предполагающими терапевтический потенциал. PEA был обратно коррелирован с когнитивными характеристиками, подчеркивая дифференциальные характеристики каннабиноиды (Altamura et al., 2015).
анорексия
2AG и AEA участвуют в регулировании приема пищи (Fride, Bregman, & Kirkham, 2005).
беспокойство
Мышей с нокаутом DAGLα продемонстрировали снижение 80% 2-AG, снижение AEA и увеличение страха и беспокойство ответы (Jenniches et al., 2016).
Онкология
Рак мочевого пузыря
2AG регулирует процессы воспаления и пролиферации клеток карциномы мочевого пузыря, возможно, через рецепторы CB (Gasperi et al., 2014).
Депрессия
анандамид уровней (и в меньшей степени 2AG уровни) и CB1 в гиппокампе (но не в префронтальной коре) увеличивается количество рецепторов. Блокировка эндоканнабиноид система предотвращает производство новых нейронов, предлагая роль каннабиноиды в этом процессе (Hill et al., 2010).
Экзема
В исследовании мыши экспериментальный дерматит увеличился 2AG уровней и подавленного воспаления через CB2 рецепторы (Oka et al., 2006).
эпилепсия
Активность нейронов индуцирует Cl- приток через 2AG/анандамид и CB2 (den Boon et al., 2014).
Функциональные гастро-кишечные расстройства
Внутрицепочечно-сосудистое применение анандамид и 2AG появились гастро-защитные при язвах, вызванных этанолом, что свидетельствует о эндоканнабиноиды в центральной нервной системе (Gyires и Zádori, 2016). У пациентов с диабетом IBS более высокие уровни 2AG и более низкие уровни ОАГ и PEA были найдены. Напротив, пациенты с IBS с запорами имели более высокие уровни ОАГ и более низкие уровни FAAH. Также, PEA уровни были обратно коррелированы с абдоминальным боль предполагая существенное участие эндоканнабиноид системы в патофизиологии IBS (Fichna et al., 2013). DAGLα выражается в кишечной нервной системе, включая желудочно-кишечный тракт. Генетически запоры мышей и CB1 дефицитные мыши изменили свои симптомы медленной желудочно-кишечной подвижности, сократительной способности кишечника и запора после ингибирования DAGLα. Эти эффекты были опосредованы 2-AG и CB1 рецепторы (Bashashati et al., 2015).
Гипоксико-ишемическая энцефалопатия
каннабиноидов рецепторов CB1 и CB2 регулируются и каннабиноидов как AEA, 2-AG, ОАГ и PEA показывают повышенные уровни после церебральной ишемии (Англия и др., 2015, Lara-Celador и др., 2013).
бессонница
Администрация 2-AG восстанавливает сон в той же модели разделения матерей, но не у крыс дикого типа, что доказывает роль эндоканнабиноид системы в процессах сна (Pérez-Morales et al., 2014).
Нарушения обмена веществ, нарушения питания и ожирение
эндоканнабиноиды получены из полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) с анандамид и 2AG поступающих из PU-6 PUFA и EPA и DHA, поступающих из PU-3 PUFA. Типичная западная диета низка на PUFA и имеет низкое отношение Ω-3 / Ω-6. Смещение баланса до более высокого содержания Ω-3 приводит к потере веса, предположительно через дифференциальную активацию эндоканнабиноидсистемы (Watkins and Kim, 2014). Ингибиторы DAGL были предложены для лечения нарушений обмена веществ из-за их воздействия на CB1 рецептор через 2-AG (Janssen & van der Stelt, 2016). Ингибиторы DAGL могут избежать повторного кормления мышей, вызванного голоданием, показывая фармакокинетический профиль, аналогичный CB1 обратные агонисты (Deng et al., 2017). Есть и другие исследования, связывающие активность DAGL и 2-AG с расстройствами пищевого поведения (Bisogno et al., 2013; Engeli et al., 2014). Кроме того, ингибирование DAGL отменяет эффекты на прием пищи и сон с быстрым движением глаз у крыс, вызванные стимуляцией рецептора 1, активируемого протеазой (PPAR-1), в латеральном гипоталамусе. Это предполагает синергетические действия между PAR1 и 2-AG (Pérez-Morales, Fajardo-Valdez, Méndez-Díaz, Ruiz-Contreras, & Prospéro-García, 2014).
боль
Оксирадикальный стресс, индуцированный Nox, вызывает активацию DAGLβ in vitro, увеличивая биосинтез 2-AG (Matthews et al., 2016). DAGLβ модулирует провоспалительные сигнальные каскады, и его ингибирование снижает ноцицептивное поведение в моделях нейропатических и воспалительных заболеваний. боль (Вилкерсон и др., 2016).
Паркинсона
Аналогичные результаты были получены с 2AG, основной эндоканнабиноид (Mounsey et al., 2015).
психоз и шизофрения
Что касается молекулярных механизмов коморбидности между каннабисом и шизофрения, эндоканнабиноид система была связана с шизофрения. эндоканнабиноиды как анандамид и 2-AG играют важную роль в психоз (Мансо и Гофф, 2015).
Звон в ушах
CB1 рецепторов и 2AG выражаются в слуховом мозге, и их роль может включать модуляцию баланса возбуждения и торможения в слуховых цепях (Zhao et al., 2009)
Ссылки:
Altamura, C., Ventriglia, M., Martini, MG, Montesano, D., Errante, Y., Piscitelli, F., Scrascia, F., Quattrocchi, C., Palazzo, P., Seccia, S., et и др. (2015). Повышение уровня плазменного 2-Арахидоноглицерина в альцгеймерв качестве потенциального защитного механизма против нейродегенеративного спада. J. Alzheimers Dis. JAD.
Baggelaar, MP, Chameau, PJP, Kantae, V., Hummel, J., Hsu, K.L., Janssen, F., ... van der Stelt, M. (2015). Высокоселективный, обратимый ингибитор, идентифицированный сравнительными химиопротеомиками, модулирует активность липазы диацилглицерина в нейронах. Журнал Американского химического общества, 137(27), 8851-8857. https://doi.org/10.1021/jacs.5b04883
Bashashati, M., Nasser, Y., Keenan, CM, Ho, W., Piscitelli, F., Nalli, M., ... Sharkey, KA (2015). Ингибирование эндоканнабиноид биосинтез: новый подход к лечению запоров. Британский журнал фармакологии, 172(12), 3099-3111. https://doi.org/10.1111/bph.13114
Бирнацкий М., Скшидлевска Е. (2016). Метаболизм эндоканнабиноиды. Postepy Higieny I Medycyny Doswiadczalnej (Онлайн), 70(0), 830-843.
Bisogno, T., Mahadevan, A., Coccurello, R., Chang, JW, Allarà, M., Chen, Y., ... Di Marzo, V. (2013). Новый ингибитор флуорофосфоната биосинтеза эндоканнабиноид 2-арахидоноилглицерин с потенциальным анти-ожирение эффектов. Британский журнал фармакологии, 169(4), 784-793. https://doi.org/10.1111/bph.12013
Buczynski, MW, Herman, MA, Hsu, K.L., Natividad, LA, Irimia, C., Polis, IY, ... Parsons, LH (2016). Диацилглицериновая липаза дезинфицирует VTA допамин-нейроны при хроническом воздействии никотина. Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки, 113(4), 1086-1091. https://doi.org/10.1073/pnas.1522672113
Chen, R., Zhang, J., Wu, Y., Wang, D., Feng, G., Tang, Y.-P., ... Chen, C. (2012). Моноацилглицериновая липаза является терапевтической мишенью для альцгеймерболезнь. Cell Reports, 2(5), 1329-1339. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2012.09.030
den Boon, FS, Chameau, P., Houthuijs, K., Bolijn, S., Mastrangelo, N., Kruse, CG, Maccarrone, M., Wadman, WJ и Werkman, TR (2014). эндоканнабиноиды возникающие при срабатывании потенциала срабатывания, вызывают ток Cl (-) через тип 2 каннабиноидов рецепторов в медиальной префронтальной коре. Pflug. Архипелаг Евро. J. Physiol. 466, 2257-2268.
Deng, H., Kooijman, S., van den Nieuwendijk, AMCH, Ogasawara, D., van der Wel, T., van Dalen, F., ... van der Stelt, M. (2017). Triazole Ureas действуют как ингибиторы липазы диацилглицерина и предотвращают воспаление, вызванное голодом. Журнал медицинской химии, 60(1), 428-440. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6b01482
Engeli, S., Lehmann, A.-C., Kaminski, J., Haas, V., Janke, J., Zoerner, AA, ... Jordan, J. (2014). Влияние потребления диетического жира на эндоканнабиноид система у людей с ожирением и ожирением. ожирение, 22(5), E70-E76. https://doi.org/10.1002/oby.20728
Англия, TJ, Hind, WH, Rasid, NA и O'Sullivan, SE (2015). каннабиноиды в экспериментальных ход: систематический обзор и метаанализ. J. Cereb. Поток крови Metab. Выкл. J. Int. Soc. Cereb. Поток крови Metab. 35, 348-358.
Fichna, J., Sałaga, M., Stuart, J., Saur, D., Sobczak, M., Zatorski, H., Timmermans, J.-P., Bradshaw, HB, Ahn, K. и Storr, MA (2014). Селективное ингибирование FAAH вызывает антидиарейный и антиноцицептивный эффект, опосредованный эндоканнабиноиды и каннабиноидов-подобных амидов жирных кислот. Neurogastroenterol. Мотыль. Выкл. J. Eur. Gastrointest. Мотыль. Soc. 26, 470-481.
Фрайд, Э., Брегман, Т., и Киркхэм, Т.С. (2005). эндоканнабиноиды и потребление пищи: новорожденный сосание и регулирование аппетита во взрослой жизни. Экспериментальная биология и медицина (Мейвуд, Нью-Джерси), 230(4), 225-234.
Gao, Y., Vasilyev, DV, Goncalves, MB, Howell, FV, Hobbs, C., Reisenberg, M., ... Doherty, P. (2010). Потеря ретроградного эндоканнабиноид сигнализацию и снижение взрослого нейрогенеза у мышей с нокаутом липазы диацилглицерина. Журнал неврологии: Официальный журнал Общества неврологии, 30(6), 2017-2024. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.5693-09.2010
Гаспери, В., Евангелиста, Д., Одди, С., Флоренцано, Ф., Чиюрчи, В., Авильяно, Л., Катани, М. В. и Маккароне М. (2014). Регулирование воспаления и пролиферации клеток карциномы мочевого пузыря по типу-1 и типу-2 каннабиноидов рецепторы. Life Sci.
Gyires, K. и Zádori, ZS (2016). Роль каннабиноиды в защитной оболочке желудочно-кишечного тракта и воспалении. Тек. Neuropharmacol. 14, 935-951.
Hill, MN, Titterness, AK, Morrish, AC, Carrier, EJ, Lee, TT-Y., Gil-Mohapel, J., Gorzalka, BB, Hillard, CJ и Christie, BR (2010). эндогенный каннабиноидов передача сигналов необходима для добровольного улучшения активности пролиферации клеток-предшественников в гиппокампе. гиппокамп 20, 513-523.
Янссен, Ф.Дж., и ван дер Стелт, М. (2016). Ингибиторы диацилглицеринлипаз при нейродегенеративных и метаболических нарушениях. Письма по биоорганической и медицинской химии, 26(16), 3831-3837. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2016.06.076
Jenniches, I., Ternes, S., Albayram, O., Otte, DM, Bach, K., Bindila, L., ... Zimmer, A. (2016). беспокойство, Стресс и страх в мышах с уменьшением эндоканнабиноид Уровни. Биологической психиатрии, 79(10), 858-868. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2015.03.033
Lara-Celador, I., Goñi-de-Cerio, F., Alvarez, A. и Hilario, E. (2013). Используя эндоканнабиноид как нейропротективная стратегия при перинатальной гипоксически-ишемической черепно-мозговой травме. Нейронный реген. Местожительство 8, 731-744
Manseau, MW и Goff, DC (2015). каннабиноиды и шизофрения: Риски и терапевтический потенциал. Нейротерапия 1–9
Маринелли, С., Пачони, С., Бизоньо, Т., Ди Марцо, В., Принс, Д.А., Хугенард, мл., И Баччи, А. (2008). В эндоканнабиноид 2-арахидоноилглицерин ответственен за медленное самоингибирование в неокортикальных интернейронах. Журнал неврологии: Официальный журнал Общества неврологии, 28(50), 13532-13541. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0847-08.2008
Martella, A., Sepe, RM, Silvestri, C., Zang, J., Fasano, G., Carnevali, O., ... Marzo, VD (2016). Важная роль эндоканнабиноид сигнализация в развитии функционального зрения и локомоции у рыбок данио. Журнал FASEB, 30(12), 4275-4288. https://doi.org/10.1096/fj.201600602R
Мэтьюз, А. Т., Ли, Дж. Х., Боразджани, А., Мангум, Л. К., Хоу, Х., и Росс, МК (2016). Оксирадикальный стресс увеличивает биосинтез 2-арахидоноилглицерина: участие НАДФН-оксидазы. Американский журнал физиологии - физиология клеток, 311(6), C960-C974. https://doi.org/10.1152/ajpcell.00251.2015
Mounsey, RB, Mustafa, S., Robinson, L., Ross, RA, Riedel, G., Pertwee, RG и Teismann, P. (2015). Увеличение уровней эндоканнабиноид 2-AG является нейропротективным в модели мышиной мышиной модели 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридиновой болезни Паркинсона. Exp. Neurol.
Ogasawara, D., Deng, H., Viader, A., Baggelaar, MP, Breman, A., den Dulk, H., ... van der Stelt, M. (2016). Быстрое и глубокое переключение сетей передачи липидов мозга путем острого ингибирования липазы диацилглицерином. Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки, 113(1), 26-33. https://doi.org/10.1073/pnas.1522364112
Oka, S., Wakui, J., Ikeda, S., Yanagimoto, S., Kishimoto, S., Gokoh, M., Nasui, M. и Sugiura, T. (2006). Вовлечение каннабиноидов CB2 рецептор и его эндогенный лиганд 2-арахидоноилглицерин в вызываемом оксазолоном контактном дерматите у мышей. J. Immunol. Baltim. Md 1950 177, 8796-8805.
Оудин, М.Дж., Гаджендра, С., Уильямс, Г., Хоббс, К., Лалли, Г., и Доэрти, П. (2011). эндоканнабиноиды регулируют миграцию субнейтракулярных нейробластов в постнатальном мозге. Журнал неврологии: Официальный журнал Общества неврологии, 31(11), 4000-4011. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.5483-10.2011
Oudin, MJ, Hobbs, C., & Doherty, P. (2011). DAGL-зависимый эндоканнабиноид сигнализация: роли в аксоновском пути, синаптическая пластичность и взрослый нейрогенез. Европейский журнал по неврологии, 34(10), 1634-1646. https://doi.org/10.1111/j.1460-9568.2011.07831.x
Перес-Моралес, М., Фахардо-Вальдес, А., Мендес-Диас, М., Руис-Контрерас, А. Э. и Просперо-Гарсия, О. (2014). 2-Arachidonoylglycerol в латеральный гипоталамус улучшает сниженный сон у взрослых крыс, подвергшихся материнскому разделению. Neuroreport 25, 1437-1441.
Tung, L.-W., Lu, G.-L., Lee, Y.-H., Yu, L., Lee, H.-J., Leishman, E., ... Chiou, L.-C. (2016). Орексины способствуют сдерживанию вызванного стрессом кокаинового рецидива эндоканнабиноид- опосредованное растормаживание дофаминергических нейронов. Природа связи, 7, 12199. https://doi.org/10.1038/ncomms12199
Wang, X.-Q., Ma, J., Cui, W., Yuan, W.-X., Zhu, G., Yang, Q., ... Gao, G.-D. (2016). эндоканнабиноид система регулирует синаптическую передачу в прилежащих ядрах путем увеличения экспрессии DAGL-α после кратковременного морфий вывод. Британский журнал фармакологии, 173(7), 1143-1153. https://doi.org/10.1111/bph.12969
Watkins, BA и Kim, J. (2014). эндоканнабиноид система: руководство режимом питания и метаболизмом макронутриентов. Фронт. Psychol. 5, 1506.
Wilkerson, JL, Ghosh, S., Bagdas, D., Mason, BL, Crowe, MS, Hsu, KL, ... Lichtman, AH (2016). Ингибирование диацилглицериновой липазы β отменяет ноцицептивное поведение в мышиных моделях воспалительных и нейропатических боль. Британский журнал фармакологии, 173(10), 1678-1692. https://doi.org/10.1111/bph.13469
Yoshino, H., Miyamae, T., Hansen, G., Zambrowicz, B., Flynn, M., Pedicord, D., ... Gonzalez-Burgos, G. (2011). Полипептид липиды диацилглицерина эндоканнабиноид подавление торможения в мышиной префронтальной коре. Журнал физиологии, 589(Pt 20), 4857-4884. https://doi.org/10.1113/jphysiol.2011.212225
Zhao, Y., Rubio, ME и Tzounopoulos, T. (2009). Отдельная функциональная и анатомическая архитектура эндоканнабиноид системы в слуховом стволе мозга. J. Neurophysiol. 101, 2434-2446.
Zhou, Y., Oudin, MJ, Gajendra, S., Sonego, M., Falenta, K., Williams, G., ... Doherty, P. (2015). Региональные эффекты эндоканнабиноид, BDNF и FGF-рецептор на подвижность нейробласта и руководство вдоль рострального миграционного потока. Молекулярная и клеточная нейронаука, 64, 32-43. https://doi.org/10.1016/j.mcn.2014.12.001
