DAGL

Вверху слева

Введение

Dyaglicerol Lipase (DAGL) является ферментом, ответственным за биосинтез эндоканнабиноид 2-AG. DAGL был предложен в качестве цели для лечения заболеваний как альцгеймер, метаболические расстройства и наркомания.

Химическое название

Диацилглицериновая липаза

Вступление Википедии

Теги

Дно

Обсуждение литературы

DAGL отвечает за биосинтез 2-AG (Biernacki & Skrzydlewska, 2016).

DAGLα обычно экспрессируется на постсинаптических нейронах с более высоким присутствием в мозжечке (Baggelaar et al., 2017), тогда как DAGLβ обычно экспрессируется в микроглии и макрофагах. DAGL также участвует в дифференцировке олигодендроцитов (Gomez et al., 2010).

Эксперименты по нокдауну DAGLα у рыбок данио показали, что 2-AG модулирует образование аксонов в областях среднего и заднего мозга, предполагая его участие в контроле зрения и движения (Martella et al., 2016).

Ингибирование DAGL уменьшало движение нейробластов в ростральном миграционном паре, и когда они двигались, они двигались в случайных направлениях. Этот эффект опосредовал 2-AG и CB1 рецепторов и имеет важное значение для понимания развития ЦНС (Oudin, Gajendra, et al., 2011; Zhou et al., 2015).

Оксирадикальный стресс, индуцированный Nox, вызывает активацию DAGLβ in vitro, увеличивая биосинтез 2-AG (Matthews et al., 2016). DAGLβ модулирует провоспалительные сигнальные каскады, и его ингибирование снижает ноцицептивное поведение в моделях нейропатических и воспалительных заболеваний. боль (Вилкерсон и др., 2016).

DAGL модулирует липидные передатчики мозга, такие как эндоканнабиноиды, эйкозаноиды и диацилглицерины. Эта липидная сигнализация модулирует синаптическую пластичность, нейровоспламенение и поведение, связанные с боль, эмоции и зависимости (Ogasawara et al., 2016). Ингибирование DAGL снижает уровни 2-AG, а также синаптическую пластичность в гиппокампе мышей, предполагая, что биосинтез 2-AG по требованию модулирует ретроградную передачу сигналов (Baggelaar et al., 2015). DAGL был связан с синаптической пластичностью и ретроградной передачей сигналов в нескольких исследованиях (Gao et al., 2010; Marinelli et al., 2008; Oudin, Hobbs, & Doherty, 2011; Yoshino et al., 2011).

DAGL увеличивает продолжительность жизни и снижает окислительный стресс у Drosophila и C. elegans посредством модуляции TOR (Lin et al., 2014). Модуляция DAGL также была связана с возрастными процессами в других исследованиях (Gaveglio, Pascual, Giusto, & Pasquaré, 2016; Goncalves et al., 2008; Pascual, Gaveglio, Giusto, & Pasquaré, 2014, 2013; Pasquaré, Gaveglio, & Giusto. , 2009)

Воздействие никотина на крыс увеличивало биосинтез 2-AG в вентральной области покрышки (VTA). 2-AG снижает передачу сигналов ГАМК, увеличивая чувствительность VTA к никотину и повышая сенсибилизацию высвобождения DA в прилежащем ядре. Ингибирование DAGL восстанавливает передачу сигналов GABA в VTA, делая DAGL интересной мишенью для лечения зависимостей (Buczynski et al., 2016). Следуя той же строке, Морфий абстиненция увеличивает экспрессию DAGLα в прилежащем ядре крысы и увеличивает индуцированное деполяризацией подавление торможения, что позволяет предположить, что 2-AG опосредует этот процесс (Wang et al., 2016). Кроме того, исследование, в котором проверялось влияние кокаина на нейроны орексина, показало очень похожие результаты (Tung et al., 2016).

Ингибиторы DAGL были предложены для лечения нарушений обмена веществ из-за их воздействия на CB1 рецептор через 2-AG (Janssen & van der Stelt, 2016). Ингибиторы DAGL могут избежать повторного кормления мышей, вызванного голоданием, показывая фармакокинетический профиль, аналогичный CB1 обратные агонисты (Deng et al., 2017). Есть и другие исследования, связывающие активность DAGL и 2-AG с расстройствами пищевого поведения (Bisogno et al., 2013; Engeli et al., 2014). Кроме того, ингибирование DAGL отменяет эффекты на прием пищи и сон с быстрым движением глаз у крыс, вызванные стимуляцией рецептора 1, активируемого протеазой (PPAR-1), в латеральном гипоталамусе. Это предполагает синергетические действия между PAR1 и 2-AG (Pérez-Morales, Fajardo-Valdez, Méndez-Díaz, Ruiz-Contreras, & Prospéro-García, 2014).

DAGL и NAPE подавляются, тогда как MAGL и FAAH активируются у субъектов, у которых был первый эпизод психоз (Bioque et al., 2013).

DAGLα выражается в кишечной нервной системе, включая желудочно-кишечный тракт. Генетически запоры мышей и CB1 дефицитные мыши изменили свои симптомы медленной желудочно-кишечной подвижности, сократительной способности кишечника и запора после ингибирования DAGLα. Эти эффекты были опосредованы 2-AG и CB1 рецепторы (Bashashati et al., 2015).

Мышей с нокаутом DAGLα продемонстрировали снижение 80% 2-AG, снижение AEA и увеличение страха и беспокойство ответы (Jenniches et al., 2016).

DAGL уменьшал свою активность в присутствии Aβ1-40 олигомеры, приводящие к более низким уровням 2-AG, что может быть связано с прогрессированием БА (Pascual, Gaveglio, Giusto, & Pasquaré, 2017).

Ссылки:

Baggelaar, MP, Chameau, PJP, Kantae, V., Hummel, J., Hsu, K.L., Janssen, F., ... van der Stelt, M. (2015). Высокоселективный, обратимый ингибитор, идентифицированный сравнительными химиопротеомиками, модулирует активность липазы диацилглицерина в нейронах. Журнал Американского химического общества, 137(27), 8851-8857. https://doi.org/10.1021/jacs.5b04883

Baggelaar, MP, van Esbroeck, ACM, van Rooden, EJ, Florea, BI, Overkleeft, HS, Marsicano, G., van der Stelt, M. (2017). Химическая Протеомика Карты Область Мозга Специфическая Деятельность эндоканнабиноид Гидролазы. Химическая биология ACS, 12(3), 852-861. https://doi.org/10.1021/acschembio.6b01052

Bashashati, M., Nasser, Y., Keenan, CM, Ho, W., Piscitelli, F., Nalli, M., ... Sharkey, KA (2015). Ингибирование эндоканнабиноид биосинтез: новый подход к лечению запоров. Британский журнал фармакологии, 172(12), 3099-3111. https://doi.org/10.1111/bph.13114

Бирнацкий М., Скшидлевска Е. (2016). Метаболизм эндоканнабиноиды. Postepy Higieny I Medycyny Doswiadczalnej (Онлайн), 70(0), 830-843.

Bioque, M., García-Bueno, B., Macdowell, KS, Meseguer, A., Saiz, PA, Parellada, M., ... Исследование FLAMM-PEPs - Centro de Investigacio'n Biome'dica en Red de Salud Mental. (2013). периферический эндоканнабиноид системная дисрегуляция в первом эпизоде психоз. Нейропсихофармакология: официальная публикация Американского колледжа нейропсихофармакологии, 38(13), 2568-2577. https://doi.org/10.1038/npp.2013.165

Bisogno, T., Mahadevan, A., Coccurello, R., Chang, JW, Allarà, M., Chen, Y., ... Di Marzo, V. (2013). Новый ингибитор флуорофосфоната биосинтеза эндоканнабиноид 2-арахидоноилглицерин с потенциальным анти-ожирение эффектов. Британский журнал фармакологии, 169(4), 784-793. https://doi.org/10.1111/bph.12013

Buczynski, MW, Herman, MA, Hsu, K.L., Natividad, LA, Irimia, C., Polis, IY, ... Parsons, LH (2016). Диацилглицериновая липаза дезинфицирует VTA допамин-нейроны при хроническом воздействии никотина. Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки, 113(4), 1086-1091. https://doi.org/10.1073/pnas.1522672113

Deng, H., Kooijman, S., van den Nieuwendijk, AMCH, Ogasawara, D., van der Wel, T., van Dalen, F., ... van der Stelt, M. (2017). Triazole Ureas действуют как ингибиторы липазы диацилглицерина и предотвращают воспаление, вызванное голодом. Журнал медицинской химии, 60(1), 428-440. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6b01482

Engeli, S., Lehmann, A.-C., Kaminski, J., Haas, V., Janke, J., Zoerner, AA, ... Jordan, J. (2014). Влияние потребления диетического жира на эндоканнабиноид система у людей с ожирением и ожирением. ожирение, 22(5), E70-E76. https://doi.org/10.1002/oby.20728

Gao, Y., Vasilyev, DV, Goncalves, MB, Howell, FV, Hobbs, C., Reisenberg, M., ... Doherty, P. (2010). Потеря ретроградного эндоканнабиноид сигнализацию и снижение взрослого нейрогенеза у мышей с нокаутом липазы диацилглицерина. Журнал неврологии: Официальный журнал Общества неврологии, 30(6), 2017-2024. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.5693-09.2010

Гавельо, В.Л., Паскуаль, А.С., Джусто, Нью-Мексико, и Паскуоре, С.Дж. (2016). Возрастные изменения модуляции ретиноевой, докозагексаеновой и арахидоновой кислоты в метаболизме ядерных липидов. Архивы биохимии и биофизики, 604, 121-127. https://doi.org/10.1016/j.abb.2016.06.017

Гомес, О., Аревало-Мартин, А., Гарсия-Овежеро, Д., Ортега-Гутьеррес, С., Сиснерос, Дж. А., Алмазан, Г., ... Молина-Холгадо, Э. (2010). Учредительное производство эндоканнабиноид 2-арахидоноилглицерин участвует в дифференцировке олигодендроцитов. глия, 58(16), 1913-1927. https://doi.org/10.1002/glia.21061

Goncalves, MB, Suetterlin, P., Yip, P., Molina-Holgado, F., Walker, DJ, Oudin, MJ, ... Доэрти, П. (2008). Диацилглицериновая липаза-CB2 каннабиноидов путь регулирует нейрогенез взрослой субвентрикулярной зоны в зависимости от возраста. Молекулярная и клеточная неврология, 38(4), 526-536. https://doi.org/10.1016/j.mcn.2008.05.001

Янссен, Ф.Дж., и ван дер Стелт, М. (2016). Ингибиторы диацилглицеринлипаз при нейродегенеративных и метаболических нарушениях. Письма по биоорганической и медицинской химии, 26(16), 3831-3837. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2016.06.076

Jenniches, I., Ternes, S., Albayram, O., Otte, DM, Bach, K., Bindila, L., ... Zimmer, A. (2016). беспокойство, Стресс и страх в мышах с уменьшением эндоканнабиноид Уровни. Биологической психиатрии, 79(10), 858-868. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2015.03.033

Lin, Y.-H., Chen, Y.-C., Kao, T.-Y., Lin, Y.-C., Hsu, T.-E., Wu, Y.-C., ... Wang , H.-D. (2014). Диацилглицериновая липаза регулирует продолжительность жизни и реакцию окислительного стресса путем обратной модуляции сигналов TOR у Drosophila и C. elegans. Стареющая ячейка, 13(4), 755-764. https://doi.org/10.1111/acel.12232

Маринелли, С., Пачони, С., Бизоньо, Т., Ди Марцо, В., Принс, Д.А., Хугенард, мл., И Баччи, А. (2008). В эндоканнабиноид 2-арахидоноилглицерин ответственен за медленное самоингибирование в неокортикальных интернейронах. Журнал неврологии: Официальный журнал Общества неврологии, 28(50), 13532-13541. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0847-08.2008

Martella, A., Sepe, RM, Silvestri, C., Zang, J., Fasano, G., Carnevali, O., ... Marzo, VD (2016). Важная роль эндоканнабиноид сигнализация в развитии функционального зрения и локомоции у рыбок данио. Журнал FASEB, 30(12), 4275-4288. https://doi.org/10.1096/fj.201600602R

Мэтьюз, А. Т., Ли, Дж. Х., Боразджани, А., Мангум, Л. К., Хоу, Х., и Росс, МК (2016). Оксирадикальный стресс увеличивает биосинтез 2-арахидоноилглицерина: участие НАДФН-оксидазы. Американский журнал физиологии - физиология клеток, 311(6), C960-C974. https://doi.org/10.1152/ajpcell.00251.2015

Ogasawara, D., Deng, H., Viader, A., Baggelaar, MP, Breman, A., den Dulk, H., ... van der Stelt, M. (2016). Быстрое и глубокое переключение сетей передачи липидов мозга путем острого ингибирования липазы диацилглицерином. Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки, 113(1), 26-33. https://doi.org/10.1073/pnas.1522364112

Оудин, М.Дж., Гаджендра, С., Уильямс, Г., Хоббс, К., Лалли, Г., и Доэрти, П. (2011). эндоканнабиноиды регулируют миграцию субнейтракулярных нейробластов в постнатальном мозге. Журнал неврологии: Официальный журнал Общества неврологии, 31(11), 4000-4011. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.5483-10.2011

Oudin, MJ, Hobbs, C., & Doherty, P. (2011). DAGL-зависимый эндоканнабиноид сигнализация: роли в аксоновском пути, синаптическая пластичность и взрослый нейрогенез. Европейский журнал по неврологии, 34(10), 1634-1646. https://doi.org/10.1111/j.1460-9568.2011.07831.x

Паскуаль, AC, Гавельо, В.Л., Джусто, Нью-Мексико, и Паскуа, SJ (2014). каннабиноидов рецептор-зависимого метаболизма 2-арахидоноилглицерина во время старения. Экспериментальная геронтология, 55, 134-142. https://doi.org/10.1016/j.exger.2014.04.008

Паскуаль, А.С., Гавельо, В.Л., Джусто, Нью-Мексико, и Паскуа, С.Дж. (s. F.). Метаболизм 2-арахидоноилглицерина по-разному модулируется олигомерными и фибриллярными конформациями бета-амилоида в синаптических окончаниях. неврология. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2017.08.042

Паскуаль, AC, Гавельо, Джусто, Нью-Мексико, и Паскуоре, SJ (2013). Старение изменяет ферментативную активность, участвующую в метаболизме 2-арахидоноилглицерина. BioFactors, 39(2), 209-220. https://doi.org/10.1002/biof.1055

Паскуоре, С.Дж., Гавельо, В.Л., и Джусто, Нью-Мексико (2009). Возрастные изменения метаболизма фосфатидной кислоты в синаптосомах коры головного мозга крыс. Архивы биохимии и биофизики, 488(2), 121-129.

Перес-Моралес, М., Фахардо-Вальдес, А., Мендес-Диас, М., Руис-Контрерас, А.Э., и Просперо-Гарсия, О. (2014). 2-Арахидоноилглицерин в латеральном гипоталамусе улучшает сокращенный сон у взрослых крыс, подвергшихся разделению с матерью. Neuroreport, 25(18), 1437-1441. https://doi.org/10.1097/WNR.0000000000000287

Суббанна, С., Психойос, Д., Се, С., и Басавараджаппа, Б.С. (2015). Постнатальное воздействие этанола изменяет уровни ферментов, метаболизирующих 2-арахидонилглицерин, и фармакологическое ингибирование моноацилглицерин липазы не вызывает нейродегенерацию у новорожденных мышей. Журнал нейрохимии, 134(2), 276-287. https://doi.org/10.1111/jnc.13120

Tung, L.-W., Lu, G.-L., Lee, Y.-H., Yu, L., Lee, H.-J., Leishman, E., ... Chiou, L.-C. (2016). Орексины способствуют сдерживанию вызванного стрессом кокаинового рецидива эндоканнабиноид- опосредованное растормаживание дофаминергических нейронов. Природа связи, 7, 12199. https://doi.org/10.1038/ncomms12199

Wang, X.-Q., Ma, J., Cui, W., Yuan, W.-X., Zhu, G., Yang, Q., ... Gao, G.-D. (2016). эндоканнабиноид система регулирует синаптическую передачу в прилежащих ядрах путем увеличения экспрессии DAGL-α после кратковременного Морфий вывод. Британский журнал фармакологии, 173(7), 1143-1153. https://doi.org/10.1111/bph.12969

Wilkerson, JL, Ghosh, S., Bagdas, D., Mason, BL, Crowe, MS, Hsu, KL, ... Lichtman, AH (2016). Ингибирование диацилглицериновой липазы β отменяет ноцицептивное поведение в мышиных моделях воспалительных и нейропатических боль. Британский журнал фармакологии, 173(10), 1678-1692. https://doi.org/10.1111/bph.13469

Yoshino, H., Miyamae, T., Hansen, G., Zambrowicz, B., Flynn, M., Pedicord, D., ... Gonzalez-Burgos, G. (2011). Полипептид липиды диацилглицерина эндоканнабиноид подавление торможения в мышиной префронтальной коре. Журнал физиологии, 589(Pt 20), 4857-4884. https://doi.org/10.1113/jphysiol.2011.212225

Zhou, Y., Oudin, MJ, Gajendra, S., Sonego, M., Falenta, K., Williams, G., ... Doherty, P. (2015). Региональные эффекты эндоканнабиноид, BDNF и FGF-рецептор на подвижность нейробласта и руководство вдоль рострального миграционного потока. Молекулярная и клеточная нейронаука, 64, 32-43. https://doi.org/10.1016/j.mcn.2014.12.001