Подростковый возраст
Изучение животных
Участие ECS
У подростков (постнатальный день 25-39) крысам ежедневно вводят синтетические CB1/CB2 агонист СР55,940 (0.4 мг / кг) или CB1 антагонист AM251 (0.5 мг / кг) снижал коммуникабельность, но это не сохранялось во взрослой жизни, что свидетельствует о временном эффекте (Cossio et al., 2019).
Однако у подростков (постнатальный день 35-45) крысы, получавшие 5 мг / кг AM251, приводили к изменению кортиколимбеза у взрослых. эндоканнабиноид передача сигналов со значительным уменьшением миндалины AEA, увеличением гипоталамического AEA и увеличением префронтальной кортикальной экспрессии CB1R (Lee et al., 2015).
Прерывистое воздействие алкоголя у крыс-подростков снижается CB1 и PPAR, и увеличилась CB2 в селезенке у взрослых крыс. К тому же PEA-экспрессирующая фосфолипаза D экспрессия была выше у подвергшихся воздействию алкоголя самок крыс и ниже у самцов (Pavón et al., 2016).
У крыс CB1 Усиление мутации функции F238L заставляет крыс проявлять поведение, подобное подростку (типичный поиск высокого риска / новизны, усиление взаимодействия со сверстниками, повышенная импульсивность и повышенная чувствительность к наградам за вознаграждение за медикаменты и лекарства), при этом частичное подавление CB1 поведение нормализовало поведение к фенотипу дикого типа (Schneider et al., 2015). Это поднимает интересную гипотезу, что CB1 активность может опосредовать / стимулировать поведение подростков.
Воздействие на крыс-подростков каннабиноидов Агонист рецептора WIN 55, 212-2 (0.1, 0.3 или 1.0 мг / кг, внутрибрюшинно) в течение 14 дней в подростковом возрасте (то есть с постнатального дня 30-44) приводил к значительным нарушениям сна, когда животные становились взрослыми (после натальный день 80). К ним относятся снижение бодрствования и усиление быстрого движения глаз во сне. Кроме того, маркировка для NeuN, маркера постмитотических нейронов, была значительно увеличена дорсомедиальным ядром гипоталамуса у крыс, получавших WIN 55, 212-2 (Macías-Triana et al., 2020), предполагая, что чрезмерное каннабиноидов Активация рецепторов в подростковом возрасте может постоянно влиять на характер сна и активность нейронов в дальнейшей жизни.
В острых препаратах ядра, прилежащего к подросткам, но не к взрослым, мыши WIN 55, 212-2 индуцировали длительно Депрессия, В дорсолатеральном стриатуме WIN 55, 212-2 не смогли вызвать длительный Депрессия как у подростков, так и у взрослых. Эти эффекты сопровождались снижением экспрессии CB1 и увеличилась эндоканнабиноид тонус в обеих областях мозга (Zhang et al., 2015). Вместе эти результаты могут дать некоторую механистическую информацию об относительной уязвимости подростков к каннабису /каннабиноидов злоупотребление.

Завод каннабиноиды
У подростков (постнатальный день 35), но не взрослых (постнатальный день 65) крыс, THC (Повышение дозы до 2.5 мг / кг до 10 мг / кг два раза в день, внутрибрюшинно) вызывало долговременные изменения в поведении, напоминающие шизофреническое поведение человека (Renard et al., 2014, 2016). Хотя это наводит на мысль THC быть фактором риска для развития шизофрения у подростков следует отметить, что используемые дозы невероятно высоки для человеческих стандартов.
Подросткам (постнатальный день 29-43) мышей, которым вводили THC (2.5 мг / кг, возрастающий до 10 мг / кг, внутрибрюшинно) показал гиперполяризованный мембранный потенциал в покое, сниженную частоту самопроизвольного срабатывания, повышенный порог индуцированного током срабатывания и пониженную деполяризующую реакцию на NMDA в глубоких слоях предлибальных нейронов префронтальной коры, анализируемых с помощью токовых фиксаторов (Pickel et al., 2019). Хотя эти результаты могут дать механистическое объяснение социальной дисфункции, наблюдаемой у подростков, хронически употребляющих каннабис, следует отметить, что используемые дозы невероятно высоки для человеческих стандартов.
У крыс-подростков эффект добровольного орального THC потребление (ad lib) на поведенческом развитии было проверено. Крысы-подростки обоих полов потребляют достаточно THC вызвать острую гипотермию, анальгетические и двигательные реакции, а также 15 дней доступа к THC-желатин в подростковом возрасте приводит к понижающей регуляции CB1 в зрелом возрасте в определенной области пола и мозга. Примечательно, что THC потребление самцами крыс-самцов, а не самок-крыс, приводило к ухудшению поведенческого поведения, характерного для Павлова, во взрослой жизни, которое соответствовало потере CB1-экспрессирующие синаптические терминалы vGlut-1 в вентральной области (VTA). Таким образом, добровольное оральное потребление THC в подростковом возрасте ассоциируется с зависимыми от пола нарушениями поведения во взрослом возрасте (Kruse et al., 2019).
Мыши-подростки (постнатальный день 35-49), которым вводили THC (Увеличение дозы до 3 мг / кг до 12 мг / кг, подкожно) и одновременное воздействие стресса (принудительное плавание, подвешивание на хвост или сдержанность) показали ослабление страха в зрелом возрасте. Это было связано со снижением активности нейронов в базолатеральной миндалине (BLA) и префронтальной коре головного мозга, что свидетельствует о длительной дисрегуляции цепи страха. Это было подтверждено увеличением числа незрелых дендритных шипиков в пирамидных нейронах BLA (Saravia et al., 2018). Хотя результаты показывают, что совместное употребление подростком каннабиса и стресс могут привести к долгосрочному беспокойство Из расстройств следует отметить, что используемые дозы невероятно высоки для человеческих стандартов.
У крыс, подростков THC воздействие может привести к ненормальному поведению, такому как Депрессия у взрослых. Эта Депрессия может быть спасен / подавлен ингибированием FAAH (предотвращая нарушение AEA). FAAH-опосредованное спасение Депрессия требуется CB1 активация и включает восстановление корковой синаптической пластичности и нейрогенеза гиппокампа (Cuccurazzu et al., 2018).
Взрослые (постнатальный 70-й день) и подростковые (37-й день) крысы демонстрируют различные фармакокинетические реакции на инъецированные THC (возрастающие дозы 0.5, 1.6 и 5 мг / кг, внутрибрюшинно). В дозе 5 мг / кг THC достигла на 50% более высоких концентраций в плазме у подростков и у взрослых. Подобный эффект был замечен в белой жировой ткани. И наоборот, мозг THC уровни были на 40-60% ниже у подростков. Микросомы печени от мышей-подростков, преобразованныеTHC в 11-COOH-THC в два раза быстрее, чем у взрослых микросом. Более того, мозг мышей-подростков содержал более высокие уровни мРНК мультипрепарата Abcg2, который может выдавливать 9-THC из мозга, и из claudin-5, белок, который способствует целостности гематоэнцефалического барьера. Результаты показывают наличие множественных различий в распределении и метаболизме Δ9-THC между подростками и взрослыми самцами грызунов (Torrens et al., 2020).
Никотин / табак и THC/ каннабис часто употребляется вместе. У крыс THCИндуцированное никотином подавление двигательной активности было ослаблено у взрослых, но не у подростков. THCподавление двигательной активности было вызвано предварительным воздействием никотина у девочек-подростков без каких-либо эффектов THC или никотин наблюдается у взрослых женщин. THC увеличение c-Fos IR в хвостатом, прилежащем ядре, stria Terminalis, перегородке, миндалине, гипоталамусе и таламусе. Предварительное воздействие никотина усиливало этот эффект во всех регионах. Несколько областей мозга показали возрастные и половые различия в c-Fos IR, так что экспрессия была выше у взрослых, чем у подростков, и у женщин, чем у мужчин (Miladinovic et al., 2020). Таким образом, количество перекрестных помех между никотином и THC кажется, зависит от возраста и пола.

Изучение человека
Завод каннабиноиды
Систематический обзор употребления подростковой каннабиса позволяет сделать вывод, что: а) употребление каннабиса может иметь пагубные последствия для познавательной способности, помимо острой интоксикации, и б) длительное воздержание может улучшить нарушенную когнитивную функцию (Lorenzetti et al., 2020).
В психологическом исследовании сравнивались острые эффекты употребления каннабиса у подростков (n = 20; 16-17 лет) и взрослых (n = 20; 24-28 лет) мужчин, употребляющих каннабис, в плацебо-контролируемом двойном слепом кроссе сверх дизайн После вдыхания испарившейся активной или плацебо-каннабиса участники выполнили задания по оценке пространственной рабочей памяти, эпизодической памяти и подавления реакции, наряду с показателями артериального давления и частоты сердечных сокращений, психотомиметическими симптомами и субъективными лекарственными эффектами (например, «заболели камнями», «хотели бы употреблять каннабис»). «). Результаты показали, что при активной каннабисе подростки чувствовали себя менее побитыми камнями и сообщали о меньшем количестве психотомиметических симптомов, чем взрослые. Кроме того, взрослые, но не подростки, были более взволнованы и менее внимательны во время активного сеанса каннабиса (как до, так и после введения препарата). После употребления каннабиса когнитивные нарушения (время реакции на пространственную рабочую память и прозу после задержки) были выше у взрослых, чем у подростков. В отличие от каннабиса нарушается точность подавления реакции у подростков, но не у взрослых. Более того, после приема препарата у подростков не было сытости; вместо этого они хотели больше конопли, независимо от того, принимали ли они активную или плацебо, тогда как у взрослых наблюдалось обратное. Эти контрастирующие профили подростковой устойчивости (притупленные субъективные, память, физиологические и психотомиметические эффекты) и уязвимости (отсутствие сытости, нарушение тормозных процессов) показывают некоторую степень трансляции из доклинических данных и могут способствовать увеличению употребления каннабиса людьми-подростками (Mokrysz et al. al., 2016).

Литература:
Cossio, D., Stadler, H., Michas, Z., Johnston, C. и Lopez, HH (2019). Нарушение эндоканнабиноид Система в раннем подростковом возрасте негативно влияет на общительность. Pharmacol. Biochem. Behav. 188, 172832.
Cuccurazzu B., Zamberletti E., Nazzaro C., Prini P., Trusel M., Grilli M., Parolaro D., Tonini R. и Rubino T. (2018). Клеточная нейроадаптация у взрослых THC Воздействие на самок крыс спасается путем усиления анандамид сигнализации. Int. J. Neuropsychopharmacol.
Kruse, LC, Cao, JK, Viray, K., Stella, N. и Clark, JC (2019). Добровольное оральное употребление Δ9-тетрагидроканнабинола у крыс-подростков ухудшает прогнозируемое поведение во время взрослой жизни. Neuropsychopharmacol. Выкл. Публ. Am. Coll. Neuropsychopharmacol.
Lee, TT-Y., Hill, MN, Hillard, CJ, и Gorzalka, BB (2015). Нарушение пери-подростка эндоканнабиноид передача сигналов модулирует нейроэндокринные и поведенческие реакции взрослых на стресс у самцов крыс. Нейрофармакология 99, 89–97.
Лоренцетти В., Хох Е. и Холл В. (2020). Подростковый употребление каннабиса, когнитивные способности, здоровье мозга и результаты обучения: обзор доказательств. Евро. Neuropsychopharmacol. J. Eur. Coll. Neuropsychopharmacol.
Макиас-Триана Л., Ромеро-Кордеро К., Татум-Кури А., Вера-Баррон А., Миллан-Альдако Д., Аранковский-Сандовал Г., Пиомелли Д. и Мурильо Родригес Э. (2020). Воздействие на каннабиноидов Агонист WIN 55, 212-2 у крыс-подростков вызывает нарушения сна, которые сохраняются до зрелого возраста. Евро. J. Pharmacol. 172911.
Miladinovic, T., Manwell, LA, Raaphorst, E., Malecki, SL, Rana, SA, and Mallet, PE (2020). Влияние хронического воздействия никотина на Δ9-тетрагидроканнабинол-индуцированную двигательную активность и нейронную активацию у самцов и самок крыс-подростков и взрослых. Pharmacol. Biochem. Behav. 172931.
Mokrysz, C., Freeman, TP, Korkki, S., Griffiths, K. и Curran, HV (2016). Являются ли подростки более уязвимыми для вредного воздействия каннабиса, чем взрослые? Плацебо-контролируемое исследование у мужчин. Перев. Психиатрия 6, е961.
Павон, Ф.Дж., Марко, Е.М., Васкес, М., Санчес, Л., Ривера, П., Гавито, А., Мела, В., Ален, Ф., Декара, Дж., Суарес, Дж., И др. , (2016). Влияние подросткового прерывистого воздействия алкоголя на экспрессию эндоканнабиноид Белки, связанные с сигнализацией, в селезенке молодых взрослых крыс. PloS One 11, e0163752.
Pickel, VM, Bourie, F., Chan, J., Mackie, K., Lane, D. и Wang, G. (2019). Хроническое воздействие ∆9-тетрагидроканнабинола на подростков снижается NMDA текущая и экстрасинаптическая плазмалеммальная плотность NMDA Субъединицы GluN1 в предлимбической коре взрослых мышей-самцов. Neuropsychopharmacol. Выкл. Публ. Am. Coll. Neuropsychopharmacol.
Renard, J., Krebs, M.O., Le Pen, G. and Jay, TM (2014). Долгосрочные последствия для подростков каннабиноидов экспозиция в психопатологии взрослых. Фронт. Neurosci. 8, 361.
Renard, J., Rosen, LG, Loureiro, M., De Oliveira, C., Schmid, S., Rushlow, WJ и Laviolette, SR (2016). подростковый каннабиноидов Воздействие индуцирует персистирующее субкортикальное гипер-допаминергическое состояние и связанные с ним молекулярные адаптации в префронтальной коре. Cereb. Cortex NY N 1991.
Саравия Р., Тен-Бланко М., Хулиа-Эрнандес М., Гальяно Х., Андеро Р., Армарио А., Мальдонадо Р. и Беррендеро Ф. (2018). сопутствующий THC стрессовое воздействие на подростков вызывает ослабление страха и связанные с ним нейробиологические изменения во взрослом возрасте. Нейрофармакология.
Schneider, M., Kasanetz, F., Lynch, DL, Friemel, CM, Lassalle, O., Hurst, DP, Steindel, F., Monory, K., Schäfer, C., Miederer I., et al. (2015). Усиленная функциональная активность каннабиноидов Рецептор типа 1 опосредует поведение подростков. J. Neurosci. Выкл. J. Soc. Neurosci. 35, 13975–13988.
Торренс, А., Возелла, В., Хафф, Х., Макнил, Б., Ахмед, Ф., Гидини, А., Малер, С. В., Хьюстис, М., Дас, А. и Пиомелли, Д. (2020 ). Сравнительная фармакокинетика Δ9-тетрагидроканнабинола у мышей-подростков и взрослых самцов. J. Pharmacol. Exp. Ther.
Zhang X., Feng Z.-J. и Chergui K. (2015). Индукция каннабиноидов- и N-метил-d-аспартат-рецептор-опосредованный долгосрочный Депрессия в Прилежащем Ядре и Дорсолатеральном Стриатуме Зависит от региона и возраста. Int. J. Neuropsychopharmacol. Выкл. Sci. J. Coll. Int. Neuropsychopharmacol. CINP.